免疫抑制剤

前書き

免疫系は、病原体の侵入から体を守るバリアです。それは細胞性といわゆる体液性の部分で構成されています。細胞成分は、例えば、マクロファージ（「スカベンジャー細胞」）、ナチュラルキラー細胞およびリンパ球である。
体液性部分、すなわち細胞で構成されていない部分は、とりわけ、抗体とインターロイキンと呼ばれる様々な担体物質を含んでいます。

通常の状況下、つまり健康な生物では、免疫システムは身体自身の構造と外来構造を区別することができます。異物として認識された構造は、免疫システムによって排除されます。ただし、免疫システムに欠陥がある場合があります。そのような状況では、それは体自身の組織を異物として誤って認識し、免疫反応が誘発され、体が自分自身を攻撃し始めます。いわゆる 自己免疫疾患。そのような病気の例は リウマチ, 多発性硬化症 または クローン病.

そのような場合、薬物は免疫系を抑制し、それをダウンレギュレートするために使用されます 免疫抑制剤。それらは免疫反応を弱め、免疫システムがその効果を発揮するのを防ぎます。さらに、免疫抑制剤は、臓器移植後の新しい臓器の拒絶を防止および治療するためにも使用されます。

免疫抑制剤はいつ使用されますか？

免疫抑制剤 上記のように、それらは主に医学の2つの主要な分野で使用されています。一方で、これらの薬はこれに使用されます 臓器移植拒絶反応 防止する、自分らしくする 自己免疫疾患 免疫抑制剤で十分に治療してください。

臓器移植は、免疫抑制薬の開発なしには不可能でした。臓器を移植できるのは、ドナーとレシピエントの組織特性が可能な限り一致している場合のみです。組織の特徴は可能な限り類似していますが、体は常に移植された臓器を異物として分類し、炎症反応でそれを攻撃し始めます。免疫抑制剤は免疫系を抑制し、ここに保ちます 防ぐ したがって、 拒絶された接木 になります。

自己免疫疾患では、免疫系は防御機構を外来組織に対してではなく、それ自体の構成要素に対して指示します。ここでも、主要な組織破壊がないように免疫システムを弱めることが重要です。自己免疫疾患には、 潰瘍性大腸炎, クローン病, 重症筋無力症 そしてその ナルコレプシー （睡眠病）。

どの薬が免疫抑制薬ですか？

多くの異なる物質は、免疫抑制剤という用語で要約できます。それらは免疫システムのさまざまなコンポーネントで異なるメカニズムを介して機能するため、異なるグループに分けられます。
おそらく最も一般的に使用されるグループは グルココルチコイド.

また カルシニューリン阻害剤 そして mTOR阻害剤 免疫抑制剤として使用されます。これらの物質は、細胞のシグナル伝達経路を阻害することで効果を発揮します。
細胞増殖抑制剤もあります メトトレキサート 主な代表として。さらに、彼らは数える モノクローナル抗体 または実験室で製造される生物製剤とも呼ばれ、免疫抑制剤の大規模なグループに属しています。

すでに述べた免疫抑制剤は、関連する有効成分とともに以下にリストされています。

• カルシニューリン阻害剤：カルシニューリン阻害剤には、シクロスポリンAとタクロリムスが含まれます。カルシニューリンは、Tヘルパー細胞の免疫応答を制御するTリンパ球の酵素です。シクロスポリンはストレプトミセスと呼ばれる細菌からホースカビ、タクロリムスから得られます。タクロリムスはシクロスポリンよりも強力です。
  詳細はこちら タクロリムスとシクロス​​ポプリンA.
• 細胞増殖抑制剤：これらの薬剤は細胞分裂を阻害するため、実際にがん治療に使用されています。それらが免疫抑制剤として使用される場合、用量は癌治療よりもはるかに低くなります。可能な物質はシクロホスファミド、アザチオプリンおよびメトトレキサートです。
• グルココルチコイド：これらの実際には内因性ホルモンは、リウマチ性疾患などの多くの疾患の治療に使用されます。天然のグルココルチコイドに加えて、同じ効果を持つ多くの合成的に製造された製剤もあります。それらは抗炎症作用および免疫抑制作用を持っています。
• ミコフェノール酸モフェチル：この薬は、リンパ球と呼ばれる特殊な免疫細胞の増殖を阻害します。
• シロリムス：この免疫抑制剤はリンパ球の増殖も阻害しますが、ミコフェノール酸モフェチルとは異なる場所で機能します。
• 生物学的：免疫系の多くの攻撃点に特異的な抗体があり、それらを使用することで明確にオフにすることができます。それらのバイオテクノロジーによる生産のために、それらは通常非常に高価ですが、他の免疫抑制剤が無効である場合、それらの特定の効果は治療の成功を大幅に改善できます。

メトトレキサート

メトトレキサート（MTX）は、代謝拮抗物質の1つで、より正確には葉酸類似体の1つです。物質が細胞内に蓄積し、細胞を妨害する ジヒドロ葉酸還元酵素。この酵素はそれが働いているときに生成します テトラヒドロ葉酸、プリン分子の生産のための非常に重要な構成要素であり、プリン分子はDNAの生産に不可欠です。
メトトレキサートは自己免疫疾患の治療に低用量で使用されますが、腫瘍療法では高用量で使用され、通常は非常に効果的です。この成分を使用することの欠点は、副作用です。メトトレキサートは腎臓を介して排出されるため、最悪の場合、腎不全を引き起こす可能性があります。

また、骨髄に非常に有毒（有毒）な影響を及ぼします。間質性肺炎は、メトトレキサートによって引き起こされる一般的な副作用です。間質性肺炎は、肺の結合組織の炎症を意味します。

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肺線維症、すなわち慢性の炎症過程による機能している肺組織の非機能性結合組織への増加する変換は、そのような間質性肺炎の考えられる最悪の結果です。

詳細については、こちらをご覧ください。 肺線維症

免疫抑制剤はどのように機能しますか？

免疫抑制剤のすべての薬物グループは独自に開発します 効果 他の方法で。
の グルココルチコイド 細胞内にある受容体（NF-kB）を介して結合し、DNAが読み取られないようにすることでその効果を発揮します。結果として、 炎症誘発性タンパク質 そして 炎症反応のメッセンジャー物質 または免疫反応 ない もっと 教育を受けた することができます。グルココルチコイドには抗炎症作用と免疫抑制作用があるため、治療にさまざまな方法で使用できます。頻繁に使用される有効成分は、例えば プレドニゾン, プレドニゾロン または デキサメタゾン.

の カルシニューリン-そして mTOR阻害剤 細胞内のさまざまなシグナル伝達経路に影響を与えます。カルシニューリン阻害剤（阻害剤=阻害剤） 阻害する、名前が示すように、 カルシニューリン。これは通常、別のタンパク質を切断して細胞核に入り、そこで転写を促進する酵素です（DNAをRNAに書き換えます）。転写の結果は、最終的には炎症反応を引き起こす特定のメッセンジャー物質になります。
カルシニューリン阻害剤は、炎症誘発性物質の産生を防ぎます。カルシニューリン阻害剤の中で最もよく知られている物質は、 シクロスポリンこれは主に移植で使用されます。

シロリムス そして エベロリムス mTOR阻害剤の代表としても拒絶反応を防ぐために主に使用されます。それらの作用機序は、正常な細胞周期の調節に関与する酵素mTORを標的としています。この酵素が阻害されると、通常の細胞周期、したがって細胞分裂が進行できなくなり、形成される炎症細胞が少なくなり、免疫系の活動が阻害されます。

免疫抑制薬のもう一つの重要なクラスはそれらです 細胞増殖抑制剤。そのような物質 細胞周期に作用する、これを中断して 止まる そのため 乗算 細胞の遺伝情報を妨害することによって急速に分裂する細胞の。したがって、高用量では、細胞増殖抑制剤が 腫瘍の治療 中古。
低用量では、それらはBおよびT免疫細胞の分裂に作用し、したがって免疫抑制を達成することができます。
免疫抑制細胞増殖抑制剤に含まれる物質は、2つのサブクラスに分類できます。一方で、いわゆる アルキル化物質、一方で、彼らは遊ぶ 代謝拮抗剤 役割。
アルキル化物質には、例えば、シクロホスファミドなどの物質だけでなく、シスプラチンなどの白金化合物。一方、メトトレキサートは葉酸のアンタゴニストであり、特定の酵素であるジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害します。この酵素は、DNAビルディングブロックを生成するために必要な葉酸を活性化します。したがって、メトロトレキサートの投与は、一般に、DNAの形成を阻害する。

その間 ミコフェノール酸モフェチル 特定の酵素（イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ）が阻害し、それにより、特にリンパ球において、DNAおよびDNA成分の生成が阻害され、その複製が抑制されます 生物製剤 多くの有効成分で構成されており、それぞれが攻撃のポイントが異なります。それらは細胞または免疫反応のメッセンジャー物質の特定の表面の特徴を攻撃し、したがって阻害をもたらします。それらは活動のスペクトルが非常に大きいので、多くの異なる自己免疫疾患および腫瘍疾患に使用できます。

全体として、免疫抑制剤は多くの場所で攻撃する可能性があると言えますが、最終的には常にどちらかに 細胞分裂の阻害 または1つ 炎症誘発性メッセンジャー物質の産生の減少.

副作用

免疫抑制剤は身体の広範なプロセスに介入するため、残念ながら多くの副作用を伴います。免疫システムが機能していないと、体は病気のなすがままに無防備になります。そのため、すべての免疫抑制剤は基本的に感染に対する感受性を高め、一部は特定の腫瘍疾患のリスクを高めます（例：アザチオプリンを含む非黒色腫皮膚がん）。免疫抑制剤を服用するときは、副作用が発生するかどうかを観察し、定期的に血液検査を実施して、副作用を早期に認識して治療できるようにすることが重要です。

おそらく免疫抑制療法の最も重要な副作用は莫大です 感染に対する感受性の増加。たとえば、ウイルス感染は免疫抑制下では特に危険です。健康な人に無害なヘルペスウイルス感染症は、免疫抑制治療を受けている患者をひどく衰弱させ、最悪の場合は殺すことさえできます。

使用に応じて 免疫抑制剤を区別する 追加 発生する副作用 部分的に：

• グルココルチコイドは、多くの、時には非常に強い、望ましくない影響を引き起こします。これには、脂肪組織の再分布が含まれ、「ブルネック」、「満月の顔」、「体幹肥満」になります。さらに、筋肉と骨組織の分解が加速され、患者は通常、脚の脱力からこれに気づきます（骨粗鬆症, 筋萎縮）。消化管はまた、グルココルチコイド療法中に重度のストレスを受けるため、消化管に潰瘍が発生したり、既存の潰瘍が悪化したりする可能性があります。さらに、創傷治癒がひどく妨げられ、眼圧が上昇します（緑内障の攻撃）だけでなく、あらゆる種類の皮膚症状に加えて、水分貯留の増加、血栓症、真性糖尿病が発生する可能性があります。グルココルチコイドは気分にも影響を与える可能性があるため、抑うつ気分を促進することができます。
  
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• カルシニューリン阻害剤の代表としてのシクロスポリンAは、薬物の分解に関与する酵素を阻害します。そのため、特定の抗生物質や抗真菌剤は、この酵素を介してシクロスポリンの分解を遅らせ、望ましくない副作用を増加させることがあります。シクロスポリンは、肝臓、心臓、腎臓を損傷し、糖尿病の発症を促進し、血圧と水分貯留を増加させる可能性があります。女性の男性の髪のパターンも典型的です（多毛症）、歯茎の成長の増加（歯肉過形成）と振戦（身震い）。タクロリムスには非常に類似した副作用がありますが、歯肉過形成および多毛症はあまり一般的ではありません。しかし、脱毛はタクロリムスの副作用の1つです。
• シロリムスやエベロリムスなどのmTOR阻害剤は、カルシニューリン阻害剤よりも肝臓や腎臓の損傷を引き起こしませんが、血中脂質レベルを劇的に上昇させます。
• 細胞増殖抑制薬は重度の吐き気の非常に不快な副作用があり、しばしば激しい嘔吐を伴います。それらは骨髄での正常な血液形成を抑制し、貧血（結果：衰弱）、白血球の欠如（結果：感染に対する感受性）および血小板の不足（結果：出血する傾向）を引き起こします。
  
  • 細胞増殖抑制剤の別のグループであるプラチナ化合物は、感覚障害や麻痺の症状を引き起こすことが多く、代謝拮抗剤は肝臓や膵臓を損傷する可能性があります。
  • シクロホスファミドの古典的な副作用は出血性膀胱炎（血性膀胱炎）です。これは、尿中に排泄され、薬物Mesnaで予防的に治療できるシクロホスファミドの毒性代謝産物によって引き起こされます。

    • 免疫抑制剤とアルコール-それらは互換性がありますか？

      

      アルコールの消費と薬物の同時使用は両立します めったに良い。との治療中 免疫抑制剤 喜びです アルコールの また 推奨できません.
      アルコールは肝臓への影響を通じて薬物の分解に影響を与えます。薬物の効果は、アルコールの影響下でしばしば増加または弱められます。たとえば、コルチゾンや他のグルココルチコイドの効果が弱められます。その後、薬は展開します ない もっとあなたのもの 完全な効果.

      臓器移植後に使用される免疫抑制剤は、アルコールと同時に服用しないでください。これは、薬物がアルコールの効果を高める可能性があるためです。 アルコールの副作用 めまい、眠気、吐き気、嘔吐などの症状は、少量のアルコール飲料でも発生することが多く、効果の強さを評価することも困難です。

      免疫抑制剤を中止する場合、何を考慮すべきですか？

      免疫抑制剤は非常に長期間服用されることがよくあります。
      臓器移植レシピエント 患者は免疫抑制薬を必要としています 一生 数年経っても1つにならないように 拒絶反応 来る。
      免疫抑制剤の強力な副作用のため、多くの患者は薬を服用する気がありません。
      沿って 独立した撤退 ただし、最悪の場合、免疫抑制薬は 移植片の喪失。投薬の中止を検討している患者は、 医師に相談する、彼または彼女はより少ない副作用が発生するように治療を適応させることができるので。

      との治療 グルココルチコイド 大量の副作用のため、多くの患者にとっても課題です。
      とき グルココルチコイド に許可された ありえない 全線量 すぐに 降ろされる;中止される;差し引かれる;解雇される。薬は 「こっそり」 なる。この場合、「先細り」は遅いものを意味します 線量の削減 服用をやめるまで。
      糖質コルチコイド療法の突然の中止は、治療中の疾患を再発させる可能性があります（再発）または副腎不全が発生することがあります。副腎皮質は健康な体でグルココルチコイドを生成します。薬物として糖質コルチコイドも摂取すると、体はレベルの上昇を認識し、副腎皮質は糖質コルチコイドの産生を低下させます。突然の中断の後、副腎皮質はもはや生産を「ランプアップ」することができず、それを蹴ることができます 症状 どうやって 低血圧, 低心拍数 そして 筋力低下 オン。

      潰瘍性大腸炎の治療に使用される免疫抑制剤

      の 潰瘍性大腸炎 直腸から始まるもので、 腸粘膜の慢性炎症。この疾患の原因はまだ完全にはわかっていません;遺伝的、自己免疫的、環境的および栄養的影響が疑われます。患者は血性下痢やけいれん性腹痛などの症状に大きく苦しんでいます。
      急性潰瘍性大腸炎は病期によって治療されます。最初は、通常はより無害な段階で、治療の試みが含まれます グルココルチコイド 製。副作用を減らすために、可能な限り低い線量に注意が払われます。
      後の段階では、グルココルチコイドの投与量が最初に増加し、他の人は来るかもしれません 免疫抑制剤 追加されたシクロスポリンのように。腸の穿孔（「破裂」）や出血などの特に重篤な経過または合併症が発生した場合は、外科的に治療します。薬物療法の焦点は、病気の再発を繰り返さずに症状からできるだけ長く解放されることです。

      クローン病の治療に使用される免疫抑制剤

      クローン病 胃腸管全体に影響を与える可能性のある慢性炎症性疾患です。以下の免疫抑制剤は急性発作の治療に使用されます： ブデソニド, メサラジン そしておそらく プレドニゾロン.
      ブデソニドは、主に肝臓で代謝される糖質コルチコイドです。したがって、主に胃腸管に局所的な影響があり、全身性の副作用はほとんどありません。
      メサラジンはアミノサリチル酸のグループに属し、代替として使用できます。腸に抗炎症作用と免疫抑制作用があります。

      強力なグルココルチコイドであるプレドニゾロンは、ブデソニドとは異なり、全身的に有効であり、したがってより多くの副作用を引き起こし、重度の再発に使用されます。

      推力がそれにも反応しない場合、生物製剤はここにあります インフリキシマブ (TNF-alpha抗体）炎症を抑えるために使用されます。発作間の疾患活動を制御するために、免疫抑制剤は長期治療として使用されます アザチオプリン 最初の選択肢として、または メトトレキサート 2番目の選択肢として使用されます。インフリキシマブによる治療も可能です。

      リウマチの治療に使用される免疫抑制剤

      リウマチ、より正確には 関節リウマチ、免疫抑制薬で治療することもできます。
      関節リウマチは、抗体の形成とマクロファージ（免疫系の食細胞）の活性化によって身体が関節を攻撃する免疫反応によって引き起こされ、通常はいくつかの関節に炎症を引き起こします。リウマチ性疾患の場合、継続療法と再発療法も区別されます。鎮痛剤は再発治療に使用され、グルココルチコイドは免疫抑制剤として使用されます。グルココルチコイドは影響を受けた関節の破壊を遅らせます。

      長期治療はできるだけ早く開始する必要があります。これは重要なコンポーネントであり、ここで最初に選択する手段です メトトレキサート週に一度服用する必要があります。それはしばしば抗炎症性グルココルチコイドのプレドニゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせて処方されます。治療の過程で、これらの薬物の副作用がそれほどひどくないように、グルココルチコイドの用量をいくらか減らす試みがしばしば行われます。最近、研究室で生産された抗体はリウマチ治療にも使用されています。
      メトトレキサートは同時に使用してはいけません からの鎮痛剤と NSAIDタイプ （イブプロフェン、ジクロフェナク、パラセタモールなど）、そうでなければ副作用が増加します。葉酸は、MTXを服用してから24〜48時間後に服用して、副作用を減らします。

      第二選択エージェント レフルノミドMTXが機能しない場合（十分に）。スルファサラジンは妊娠中に葉酸と組み合わせて使用​​できます。重症例では、さまざまな生物学的製剤（抗TNF-α抗体またはインターロイキン1受容体拮抗薬）を使用できます。

      多発性硬化症の治療に使用される免疫抑制剤

      多発性硬化症 炎症性の自己免疫性神経疾患であり、その過程で神経線維周囲の保護層（ミエリン層）破壊されます。 MSは断続的に進行します。これは、痛みからほぼ完全に解放される間隔が病気の強い発作と交互になることを意味します。
      特にフレアアップ中に高用量が使用されている メチルプレドニゾロン そして プレドニゾロン 使用、または必要に応じて、血漿交換（自己抗体の洗い出し）が行われます。多くの場合、急性発作の開始時に非常に高用量（最大1000ミリグラム）が静脈内投与され、その後、投薬量の少ない錠剤に切り替えることができます。

      基本的な治療に数える 酢酸グラチラマー そして インターフェロンベータ、また再発寛解型MSにも フマル酸ジメチル、再発進行性MS ミトキサントロン。ミトキサントロンは、B免疫細胞の破壊につながる非常に強力な免疫抑制剤です。再発寛解型MSもエスカレートできます アレムツズマブ （免疫細胞の表面タンパク質であるCD52に対する抗体）、 フィンゴリモド （免疫細胞の中枢神経系への移動を減らす）または ナタリズマブ （抗体、中枢神経系への免疫細胞の移動を減らします）。
      MSで使用される免疫抑制薬の多くは非常に強力であり、深刻な副作用を引き起こす可能性があります。恐れられている 進行性多巣性白質脳症フマル酸ジメチルまたはナタリズマブによる治療中に発生する可能性があります。副作用は、例えば、有効成分に対する疲労感、頭痛、鬱病および過敏反応である。