チロシンキナーゼ

チロシンキナーゼとは何ですか？

チロシンキナーゼは、生化学的観点からプロテインキナーゼに機能的に割り当てられている酵素の特定のグループです。プロテインキナーゼは、リン酸基をアミノ酸チロシンのOH基（ヒドロキシル基）に可逆的に（逆反応の可能性がある）移動させます。リン酸基は、別のタンパク質のチロシンのヒドロキシル基に転移します。

記載されているこの可逆的リン酸化を通じて、チロシンキナーゼはタンパク質の活性に決定的な影響を与える可能性があり、したがってシグナル伝達経路において重要な役割を果たします。特に治療的に、例えば腫瘍学において、チロシンキナーゼの機能は薬物の標的として使用されます。

タスクと機能

チロシンキナーゼは、それらがどのように機能するかを理解するために、最初に膜結合型と非膜結合型のチロシンキナーゼに細分する必要があります。
膜結合型チロシンキナーゼは、独自のプロテインキナーゼ活性を持つことができ、キナーゼ機能は細胞膜上の受容体複合体の一部として活性化されます。そうでなければ、膜結合型チロシンキナーゼは受容体複合体に機能的にリンクすることができますが、その中に直接局在化することはできません。チロシンキナーゼと受容体は結合を形成し、それを介して特定のシグナルが受容体を介してキナーゼに渡されます。

膜に結合していないチロシンキナーゼの場合、これは細胞質または細胞の核のいずれかにあります。チロシンキナーゼのさまざまな例は、関連する機能を備えた構造設計に応じて名前を付けることができます。膜結合型チロシンキナーゼの例は、インスリン受容体、EGF受容体、NGF受容体、またはPDGF受容体です。これは、チロシンキナーゼの助けを借りたシグナルカスケードが人体の重要なプロセスであることを示しています。
食事に関連した膵臓からのインスリン放出は、インスリン受容体を介して調節されます。 EGF受容体はいくつかのリガンドに特異的な結合部位を持っており、その中でEGFまたはTNF-αは言及する価値があります。タンパク質リガンドとして、EGF（上皮成長因子）は成長因子（細胞増殖と分化）として卓越した役割を果たします。一方、TNF-αは人体で最も強力な炎症マーカーの1つであり、炎症の診断において重要な診断的役割を果たします。
次に、PDGFは、血小板（血小板）によって放出される成長因子であり、創傷の閉鎖を誘発し、現在の研究によれば、肺高血圧症の発症にも寄与します。
非膜結合型チロシンキナーゼの例は、ABL1およびヤヌスキナーゼです。

原則として、特定の情報を含むシグナルカスケードは、チロシンキナーゼの場合、常に同じステレオタイプの方法で進行します。まず、適切なリガンドは、通常は細胞の表面にある受容体に結合する必要があります。このリンクは通常、リガンドと受容体の一致するタンパク質構造（ロックと主要な原理）を介して、または受容体の特定の化学基（リン酸、硫酸基など）への結合を介して確立されます。結合は受容体のタンパク質構造を変化させます。特にチロシンキナーゼの場合、受容体はホモ二量体（2つの同一のタンパク質サブユニット）またはヘテロ二量体（2つの異なるタンパク質サブユニット）を形成します。このいわゆる二量体化は、すでに上で述べたように、受容体に直接、または受容体の細胞質側（細胞の内側に向けられている）に位置するチロシンキナーゼの活性化につながる可能性があります。

活性化は、受容体のチロシン残基のヒドロキシル基をリン酸基と結び付けます（リン酸化）。このリン酸化は、細胞内に局在するタンパク質の認識部位を作成し、その後それらに結合することができます。彼らは特定の配列（SH2ドメイン）を介してこれを行います。リン酸基に結合した後、非常に複雑なシグナルカスケードが細胞核で引き起こされ、それが次にリン酸化を引き起こします。

タンパク質の活性は、チロシンキナーゼによるリン酸化を介して両方向に影響を与える可能性があることに注意する必要があります。これらは、一方ではアクティブ化できますが、他方では非アクティブ化することもできます。チロシンキナーゼ活性の不均衡は、成長因子関連プロセスの過剰刺激につながる可能性があり、それが最終的に体細胞の増殖と脱分化（細胞遺伝物質の喪失）を可能にすることがわかります。これらは腫瘍発生の古典的なプロセスです。
チロシンキナーゼの欠陥のある調節メカニズムはまた、真性糖尿病（インスリン受容体）、動脈硬化症、肺高血圧症、特定の形態の白血病（特にCML）または非小細胞肺癌（NSCLC）の発症において決定的な役割を果たします。

ここでトピックに関するすべてをご覧ください： 腫瘍性疾患。

チロシンキナーゼ受容体とは何ですか？

チロシンキナーゼ受容体は、膜ベースの受容体、すなわち細胞膜に固定された受容体であり、構造的には膜貫通型複合体を持つ受容体です。これは、受容体が細胞膜全体を通り抜け、細胞外および細胞内の側面も持っていることを意味します。
特異的リガンドは細胞外側の受容体であるアルファサブユニットに結合し、受容体の触媒中心は細胞内側のβサブユニットに位置します。触媒中心は、特定の反応が起こる酵素の活性領域を表しています。
すでに上で述べたように、受容体の構造は通常、2つのタンパク質サブユニット（二量体）で構成されています。

たとえば、インスリン受容体の場合、2つのアルファサブユニットがインスリンリガンドに結合します。リガンド結合後、リン酸基（いわゆるリン酸化）は特定のチロシン残基（ヒドロキシル基）に結合します。これにより、受容体のチロシンキナーゼ活性が生成されました。以下では、細胞内のさらなる基質タンパク質（例えば、酵素またはサイトカイン）は、新たなリン酸化を介して活性化または不活性化され得、それにより、細胞の増殖および分化に影響を与える。

チロシンキナーゼ阻害剤とは何ですか？

いわゆるチロシンキナーゼ阻害剤（また：チロシンキナーゼ阻害剤）は、欠陥のあるチロシンキナーゼ活性を特異的に治療するために使用できる比較的新しい薬剤です。それらは化学療法剤として分類され、1990年代後半から2000年代初頭に起源があります。それらは異なる世代に分類することができ、悪性疾患の治療に使用されます。

機能的には、特定のプロセスは、不均衡なチロシンキナーゼ活性によって防ぐことができます。原則として、ここでは4つの異なる作用メカニズムが可能です。 ATPと競合することに加えて、受容体のリン酸化ユニット、基質、または活性中心の外側でアロステリックに結合することも可能です。チロシンキナーゼ阻害剤の効果は、EGF受容体への結合と、それに続くチロシンキナーゼの酵素活性の阻害によって引き起こされます。

病歴の観点から、チロシンキナーゼ阻害剤としての有効成分イマチニブの発見は、傑出した地位を獲得しました。特に慢性骨髄性白血病（CML）で使用され、染色体融合（9番染色体と22番染色体の融合によるフィラデルフィア染色体）によって病理学的に生成されるチロシンキナーゼ活性を抑制します。
近年、他のいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤が開発されています。現在存在する第2世代には、約10種類のチロシンキナーゼ阻害剤が含まれています。

ここでトピックについてもっと読む：

• チロシンキナーゼ阻害剤による標的化学療法
• 慢性骨髄性白血病。

それらはどの表示に使用されますか？

チロシンキナーゼ阻害剤は、さまざまな悪性疾患に使用されています。イマチニブは、特に慢性骨髄性白血病に使用されます。他の可能な用途は、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳癌、および結腸癌です。

チロシンキナーゼ阻害剤の非常に選択的な攻撃メカニズムのため、それらは通常、従来の化学療法剤よりも忍容性が良好です。それにもかかわらず、副作用もここで詳細に予想されます。

詳細については、以下をご覧ください。 肺癌。