チロシンキナーゼ

チロシンキナーゼとは何ですか？

チロシンキナーゼは、生化学的観点からプロテインキナーゼに機能的に割り当てられている酵素の特定のグループです。プロテインキナーゼは可逆的に（逆反応の可能性）リン酸基をアミノ酸チロシンのOH基（ヒドロキシル基）に転移します。リン酸基は、別のタンパク質のチロシンのヒドロキシル基に移動します。

記載されているこの可逆的なリン酸化を介して、チロシンキナーゼはタンパク質の活性に決定的な影響を与えることができるため、シグナル伝達経路に重要な役割を果たします。特に治療など腫瘍学では、チロシンキナーゼの機能は薬物の標的として使用されます。

タスクと機能

チロシンキナーゼは、それらがどのように機能するかを理解するために、最初に膜結合型および非膜結合型チロシンキナーゼに細分する必要があります。
膜結合型チロシンキナーゼは独自のプロテインキナーゼ活性を持つことができ、キナーゼ機能は細胞膜上の受容体複合体の一部として活性化されます。そうでなければ、膜結合チロシンキナーゼは受容体複合体に機能的にリンクすることができますが、それに直接局在することはできません。ここで、チロシンキナーゼと受容体は、特定のシグナルが受容体を介してキナーゼに伝えられる結合を作成します。

膜に結合していないチロシンキナーゼの場合、これは細胞質または細胞の核のいずれかにあります。関連する機能を備えた構造設計に応じて、チロシンキナーゼのさまざまな例を示すことができます。膜結合チロシンキナーゼの例は、インスリン受容体、EGF受容体、NGF受容体またはPDGF受容体である。これは、チロシンキナーゼの助けを借りたシグナルカスケードが人体の重要なプロセスであることを示しています。
食事に関連する膵臓からのインスリン放出は、インスリン受容体を介して調節されます。 EGF受容体には、いくつかのリガンドに対する特異的結合部位があり、その中でもEGFまたはTNF-alphaに言及する価値があります。 EGF（表皮成長因子）はタンパク質リガンドとして、成長因子（細胞の増殖と分化）として卓越した役割を果たします。一方、TNF-αは、人体で最も強力な炎症促進マーカーの1つであり、炎症の診断において重要な診断的役割を果たします。
PDGFは、次に、血小板（血小板）によって放出される成長因子であり、創傷閉鎖を誘導し、現在の研究によれば、肺高血圧症の発症にも寄与しています。
非膜結合チロシンキナーゼの例は、ABL1およびヤヌスキナーゼである。

原則として、チロシンキナーゼの場合、特定の情報を伴うシグナルカスケードは常に同じステレオタイプ的な方法で進行します。まず、適切なリガンドは、通常は細胞の表面にある受容体に結合する必要があります。このリンクは通常、リガンドと受容体の一致したタンパク質構造（ロックとキーの原理）を介して、または受容体の特定の化学基（リン酸基、硫酸基など）への結合を介して確立されます。リンケージは受容体のタンパク質構造を変化させます。特にチロシンキナーゼの場合、受容体はホモダイマー（2つの同一のタンパク質サブユニット）またはヘテロダイマー（2つの異なるタンパク質サブユニット）を形成します。このいわゆる二量体化は、チロシンキナーゼの活性化をもたらす可能性があり、これは、すでに上述したように、受容体に直接、または受容体の細胞質側（細胞内部に面する）に位置する。

活性化により、受容体のチロシン残基の水酸基がリン酸基と結合します（リン酸化）。このリン酸化により、細胞内に局在するタンパク質の認識部位が作成され、その後それらに結合することができます。彼らは特定のシーケンス（SH2ドメイン）を介してこれを行います。リン酸基に結合した後、非常に複雑なシグナルカスケードが細胞核で誘発され、それがリン酸化につながります。

タンパク質の活性は、チロシンキナーゼによるリン酸化を介して両方向に影響を受ける可能性があることに注意する必要があります。一方でこれらは有効化することができ、他方では無効化することもできます。チロシンキナーゼ活性の不均衡が成長因子関連プロセスの過剰刺激につながる可能性があり、最終的には体細胞の増殖と脱分化（細胞遺伝物質の喪失）を可能にすることがわかります。これらは腫瘍発生の古典的なプロセスです。
チロシンキナーゼの欠陥のある調節機構はまた、糖尿病（インスリン受容体）、動脈硬化症、肺高血圧症、特定の形態の白血病（特にCML）または非小細胞肺癌（NSCLC）の発症に決定的な役割を果たします。

ここでトピックのすべてを見つけてください： 腫瘍疾患。

チロシンキナーゼ受容体とは何ですか？

チロシンキナーゼ受容体は膜ベースの受容体、つまり細胞膜に固定された受容体であり、構造的には膜貫通複合体を持つ受容体です。これは、受容体が細胞膜全体を通過し、細胞外および細胞内の側面も持っていることを意味します。
細胞外側では、アルファサブユニット、特定のリガンドが受容体に結合しますが、受容体の触媒中心は細胞内側、βサブユニットにあります。触媒中心は、特定の反応が起こる酵素の活性領域を表します。
すでに上で述べたように、受容体の構造は通常2つのタンパク質サブユニット（ダイマー）で構成されています。

インスリン受容体を使って2つのアルファサブユニットはリガンドインスリンに結合します。リガンド結合後、リン酸基（いわゆるリン酸化）は特定のチロシン残基（ヒドロキシル基）に結合します。これにより、受容体のチロシンキナーゼ活性が生じた。以下では、細胞内のさらなる基質タンパク質（酵素やサイトカインなど）を新たなリン酸化によって活性化または不活性化し、細胞の増殖と分化に影響を与えることができます。

チロシンキナーゼ阻害剤とは何ですか？

いわゆるチロシンキナーゼ阻害剤（また：チロシンキナーゼ阻害剤）は、欠陥のあるチロシンキナーゼ活性を特異的に治療するために使用できる比較的新しい薬剤です。彼らは化学療法薬に割り当てられ、1990年代後半から2000年代初頭にその起源を持っています。それらは異なる世代に分類でき、悪性疾患の治療に使用されます。

機能的には、不均衡なチロシンキナーゼ活性によって特定のプロセスを防ぐことができます。原則として、ここでは4つの異なる作用メカニズムが可能です。 ATPとの競合に加えて、受容体のリン酸化ユニット、基質、またはアロステリックに活性中心の外側への結合も可能です。チロシンキナーゼ阻害剤の作用は、EGF受容体への結合とそれに続くチロシンキナーゼの酵素活性の阻害によって引き起こされます。

病歴において、チロシンキナーゼ阻害剤としての有効成分イマチニブの発見は、卓越した地位を獲得しました。これは特に、慢性骨髄性白血病（CML）で使用され、染色体融合（染色体9と22の融合によるフィラデルフィア染色体）によって病理学的に作成されるチロシンキナーゼ活性を抑制します。
近年、さらにいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤が開発されました。現在存在する第2世代には、約10個のチロシンキナーゼ阻害剤が含まれています。

トピックの詳細については、こちらをご覧ください。

• チロシンキナーゼ阻害剤による標的化学療法
• 慢性骨髄性白血病。

どの表示に使用されていますか？

チロシンキナーゼ阻害剤は、さまざまな悪性疾患に使用されています。イマチニブは、特に慢性骨髄性白血病で使用されます。他の可能な用途は、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳癌および結腸癌です。

チロシンキナーゼ阻害剤の非常に選択的な攻撃メカニズムのために、それらは通常、従来の化学療法剤よりも忍容性が優れています。それにもかかわらず、ここでも副作用が予想されます。

詳細については： 肺癌。